Работа выполнена у смешанной технике.
Художник стремился передать внутренний мир модели, её интеллект и психологическую глубину. Взгляд Лизы прямой, но в то же время кажется, что она задумалась о чём-то важном.
Тема картины можно рассматривать в контексте гуманизма эпохи Возрождения: сосредоточение на индивидуальности модели, её человечности и внутреннем мире.
Загадочная улыбка Моны Лизы — одна из самых знаменитых загадок картины. Первую версию выражения лица огласил современник да Винчи, Джорджо Вазари: он писал, что художник приглашал музыкантов, чтобы они веселили Лизу, и с её лица не сходила улыбка